Územie pôsobnosti regionálnej správy má v rámci všetkých organizačných jednotiek ŠOP SR druhú najväčšiu rozlohu. Siaha od slovensko-poľskej hranice nad Bardejovom a Svidníkom až po slovensko-maďarskú hranicu pod Košicami. Zasahuje do dvoch územno-správnych krajov - Prešovského a Košického, pričom najväčšia časť leží v Prešovskom kraji. Ide o výrazne členité územie. Je rozdelené osou, ktorú tvorí rieka Torysa. V severnej časti preteká Levočskými vrchmi a cez Spišsko-šarišské medzihorie, tiahnúce sa zo severo-západu na juho-východ, a tvorí predel medzi Čergovom na severe a Bachurňou na juho-západe. Na východ od Čergova sa rozprestiera Ondavská vrchovina. Pri Veľkom Šariši sa Torysa stáča na juh a preteká Košickou kotlinou, ktorá je lemovaná na východe Slanskými vrchmi. Na západ od nej sa rozprestiera Šarišská vrchovina, z juho-západu čiastočne zasahuje Čierna hora a na západe masív Braniska.

Tejto členitosti i rozlohe územia zodpovedá množstvo i skladba vyhlásených a navrhovaných chránených území. Doteraz bolo vyhlásených 21 národných prírodných rezervácií s celkovou rozlohou 1.521,5855 ha, 28 prírodných rezervácií (440,4134 ha), 1 národná prírodná pamiatka (0 ha), 11 prírodných pamiatok (111,2012 ha) a 7 chránených areálov (44,5582 ha). Všetky tieto územia majú celkovú rozlohu 2 354,8047 ha.

Dôležitejšia ako počet je však rôznorodosť typov chránených území. Nachádzajú sa tu skalné spoločenstvá (napr. NPR Kamenná baba, PR Hermanovské skaly, PR Dunitová skalka, NPR Sivec), rašeliniská a mokradné lúky (napr. NPR Regetovské rašelinisko, NPR Mirkovská kosatcová lúka, PR Radomka), xerotermné spoločenstvá (CHA Radvanovské skalky, CHA Medzianske skalky), lesné komplexy (NPR Čergovský Minčol, NPR Šimonka, NPR Bujanov, NPR Bokšov), jaskyne (PP Veľká ružínska jaskyňa), hradné vrchy (PR Kapušanský hradný vrch, NPR Šarišský hradný vrch, PR Slanský hradný vrch) a ďalšie. Okrem významných krajinných ekosystémov sa chránia i významné druhy rastlín a živočíchov, ako napr. bociany, dravce a sovy, bobor vodný, vydra riečna, vlk dravý, medveď hnedý a i. Z významných zástupcov flóry treba spomenúť náleziská s poniklecmi, šafránmi, slezinníkom hadcovým, jazyčníkom sibírskym, pokrutom jesenným, čemericou purpurovou, hadincom červeným a i. Okrem vyhlásených chránených území má Regionálna správa ochrany prírody a krajiny v Prešove pripravených niekoľko ďalších projektov na územnú ochranu v rôznom stupni rozpracovania. Medzi nimi je potrebné spomenúť projekt CHKO Čergov a z maloplošných prírodné rezervácie Bukový vrch, Ľahká voda alebo chránený areál Domaša.